Cesta vitaminu B1 ve vašem mozku

Vědci z European Molecular Biology Laboratory (EMBL) a Center for Structural Systems Biology (CSSB) v Hamburku odhalili, jak by některé běžné léky mohly nepozorovaně způsobovat nedostatek vitamínu B1 v našem mozku. Tento nebezpečný nedostatek často zůstává neodhalen, protože může nastat, i když jsou hladiny B1 v krvi normální. Výzkumníci poskytli poznatky o tom, jak specializované transportní proteiny B1 umožňují vitamínu procházet membránami v našem těle a dostat se do životně důležitých tkání a orgánů. Identifikovali také několik běžných léků, které tento proces narušují, což by mohlo způsobit skryté nedostatky B1, a odhalili molekulární mechanismus, jak k takovým poruchám dochází. Výsledky výzkumu mohou pomoci předcházet nedostatkům B1 vyvolaným léky. Studie navíc nabízí nové poznatky o vzácných onemocněních nervového systému způsobených narušeným transportem B1.

Vitamín B1, také zvaný thiamin, je nezbytný pro přežití buněk. Lidské tělo si ho nedokáže vyrobit, ale jeho zdravou hladinu si můžeme udržet konzumací potravin, jako je losos, luštěniny a hnědá rýže. Nedostatek B1 může způsobit vážné dysfunkce kardiovaskulárního a centrálního nervového systému, invaliditu a dokonce i smrt. Někdy způsobí nedostatek B1 v mozku a dalších životně důležitých orgánech  vedlejší účinek některých léků. To může nastat navzdory normálním hladinám B1 v krvi, kvůli čemuž zůstane často deficit B1 neodhalen až do doby, kdy je příliš pozdě.

Co se skrývá za skrytým nedostatkem B1

Löw Group z EMBL Hamburg a CSSB se spolupracovníky z Centra strukturní biologie VIB-VUB použili strukturální biologii a biofyzikální techniky ke zkoumání toho, jak vitamín B1 putuje v našem těle, aby se dostal do různých tkání, a jaké faktory mohou jeho postupu bránit.

Překážkový běh vitaminu B1

Na své cestě ze střeva do tělesných buněk musí vitamín B1 projít několika membránami, které fungují jako bariéry – počínaje stěnou střeva, dále cévami, orgány a nakonec membránami jednotlivých buněk. Nejpřísnější z nich je hematoencefalická bariéra, která brání mozek před toxiny, aby se  k němu nedostaly z krevního řečiště. Bariéra však také ztěžuje průchod některých základních živin, včetně vitamínů.

Aby se vitamíny a další živiny dostaly k buňkám v celém těle, jsou tyto membrány vybaveny specializovanými transportními molekulami. V případě vitamínu B1 tuto práci vykonávají většinou dva transportéry: SLC19A2 a SLC19A3. I když víme, že jsou tyto transportéry důležité pro lidské zdraví, nebylo jasné, jak přesně fungují na molekulární úrovni.

Vědecká skupina EMBL prozkoumala SLC19A3, transportér nezbytný pro přenos B1 přes střevní stěnu, a hematoencefalickou bariéru. Pro pozorování  transportéru v akci vytvořili vědci  ze série snímků získaných pomocí kryo-elektronové mikroskopie (kryo-EM) „molekulární film“.

„Díky tomu jsme mohli zachytit dynamiku transportního procesu a vizualizovat molekulární detaily toho, jak přenašeč rozpoznává a tlačí molekulu B1 přes buněčnou membránu,“ řekl Christian Löw, vedoucí skupiny a odpovídající autor studie „Vitamin B₁’s journey in your body, and why it matters“.

Pohled na vzácná onemocnění

Molekulární snímky umožnily vědcům určit, které části transportéru SLC19A3 jsou pro jeho správné fungování nejkritičtější. Pokud tyto části selžou, transportér nebude fungovat.

To vysvětluje, proč mutace v těchto kritických částech zhoršují transport B1 do mozku a vedou k závažným neurologickým symptomům. Tyto vzácné stavy, které se začínají projevovat specifickými symptomy již v dětství, se léčí vysokými dávkami B1 a dalších sloučenin. Navzdory tomu jeden z 20 pacientů umírá a téměř jedna třetina trvale trpí příznaky.

Vědci vytvořili verzi transportéru SLC19A3 nesoucího mutaci, která způsobuje závažné onemocnění mozku zvané BTBGD (BiotinThiamin-Responsive Basal Ganglia Disease, vrozená chyba metabolismu biotinu a thiaminu). To jim umožnilo přesně pozorovat, jak mutace ovlivňuje molekulární strukturu transportéru a činí jej nereceptivním vůči B1. Pochopení tohoto mechanismu může v budoucnu pomoci navrhnout účinnější léčbu BTBGD.

Některé léky mohou způsobit skrytý nedostatek B1

Závažné příznaky nedostatku B1 mohou být způsobeny nejen vzácnými mutacemi, ale také některými léky. Několik běžně předepisovaných léků, včetně některých antidepresiv, antibiotik a onkologických léků, zhoršuje SLC19A3. To může potenciálně vést k nebezpečnému nedostatku B1 v celém těle nebo ve specifických orgánech nebo tkáních.

Nedostatky specifické pro mozek jsou obzvláště nebezpečné, protože se mohou objevit i při normální hladině B1 v krvi, což je činí nezjistitelnými standardními krevními testy. Skrytý nedostatek může tiše vést k vážné, potenciálně smrtelné mozkové dysfunkci.

„Zatímco medicína již zná několik léků s potenciálem způsobit skrytý nedostatek B1, může být mnohem více jiných, o kterých nevíme,“ řekl Florian Gabriel, doktorand na EMBL Hamburg a první autor studie. „Identifikovat je není jednoduché, takže náš výzkum se snažil to usnadnit. Odhalili jsme molekulární základ toho, jak molekuly léků blokují transportér SLC19A3, a v současné době tyto znalosti využíváme ke screeningu všech léků schválených FDA a EMA na podobné účinky.“

Skupina Löw také identifikovala strukturální rysy, které způsobují, že lék pravděpodobně narušuje transport B1. K tomu použili kryo-EM a biofyzikální techniky k analýze toho, jak známé blokátory interagují s SLC19A3.

Pomocí těchto znalostí identifikovali sedm nových léků, které blokují transportér B1 in vitro a pravděpodobně to dělají stejně i v lidském těle. Patří mezi ně několik antidepresiv, antiparazitikum hydroxychlorochin a tři léky proti rakovině.

I když se tato zjištění ještě musejí potvrdit u lidí, jsou prvním krokem k budoucí ochraně pacientů před potenciálně nebezpečným nedostatkem B1 vyvolaným léky.

„Výsledky pomohou nejen lépe sledovat zdraví pacientů užívajících tyto léky, ale mohou také pomoci navrhnout v budoucnu nové léky, které tento vedlejší účinek nebudou mít,“ řekl Löw. „Věříme, že naše práce by také mohla vytvořit základ pro studium způsobu, jakým léky interagují s podobnými transportéry v lidském těle. Z dlouhodobého hlediska by to také mohlo vést k návrhu budoucích léků, které by mohly tyto transportéry využívat k účinnějšímu dosažení cílových orgánů.“

Zdroj: Gabriel F., Spriestersbach L., Fuhrmann A. et al. Structural basis of thiamine transport and drug recognition by SLC19A3. Nature Communications, 2 October 2024
DOI: 10.1038/s41467-024-52872-8