Bílý jed a indiáni kmene Pima

Bílý jed, i tak můžeme nazývat jednoho z největších škůdců lidského zdraví 20. a 21. století – rafinovaný bílý cukr (sacharózu). O rafinovaném cukru a jeho dopadech na organizmus byla již napsána řada článků. Ale jak souvisí se severoamerickými indiány? Právě vznik obliby sladit cukrem, spolu s dalšími faktory, které přináší západní civilizace, může totiž za rozvoj řady metabolických onemocnění. Kmen indiánů Pima v tomto směru slouží jako učebnicový příklad, ke změně jeho civilizačních návyků došlo totiž nedávno a během relativně krátkého časového úseku. V polovině 20. století se na základě porovnávacích studií zjistilo, že obyvatelé tohoto kmene mají nejvyšší incidenci a prevalenci vzniku obezity a diabetu mellitu 2. typu, tzv. na inzulínu nezávislého diabetu mellitu (NIDDM, non-insuline dependent diabetes mellitus), na světě. Ale proč právě Indiáni kmene Pima? A proč mají původní obyvatelé Severní i Jižní Ameriky obecně vyšší pravděpodobnost rozvoje těchto onemocnění než kavkazská populace? Tyto a řada dalších otázek položily před více než 50 lety základy pro dlouhodobý výzkum prevence a léčby obezity a diabetu a umetly cestu pro poznání těchto nemocí tak, jak je známe dnes.

Na fakultě vojenského zdravotnictví se zaměřujeme na vývoj rychlých metod diagnostiky. Navrhli jsme několik typů setů pro polní vyšetření hladiny cukru u pacientů. Zobecňující znalosti epidemiologie onemocnění nám pomáhají, abychom správně nastavili další směr výzkumu diagnostiky. Studie na indiánech Pima jsou vlastně učebnicovým příkladem a dá se říci, že většina znalostí o epidemiologii diabetu vychází nebo navazuje právě na tyto původní studie. Neexistuje jiná populace, kde by byl takovýto rychlý předěl mezi zdravotním stavem dříve a nyní.

Proč právě Pima indiáni?

Některá tajemství diabetu, obezity a s nimi spojených komplikací byla odhalena před více než 50 lety díky studiu populace kmene indiánů Pima. Žijí na území střední Arizony (USA) v povodí řeky Gila a patří mezi jedny z prvních obyvatel Ameriky, kteří se usadili přibližně před 30 tisíci lety na území jihozápadu dnešního USA (v minulosti součást Mexika). V Arizoně v oblasti řeky Gila žijí posledních dva tisíce let. Původně se jednalo o zemědělskou komunitu, která, ačkoli se usadila v oblasti  horké a suché střední Arizony, úspěšně pěstovala pšenici, fazole, tykve a bavlnu, a to díky vlastnímu systému zavlažovacích kanálů napájených z řeky Gila. Neexistují záznamy ani jiné indicie o tom, že by populace Pima indiánů v té době trpěla ve zvýšené míře chorobami, jako je obezita a diabetes. Avšak na přelomu 19. a 20. století začala řeka Gila vlivem stavby přehrad a zvyšujícího se podílu zavlažované zemědělské půdy vysychat. Velké změny ve stylu života přinesla pro původní obyvatele Ameriky 2. světová válka. Část z nich dobrovolně vstoupila do armády, mnoho dalších přesídlilo z rezervací do měst kvůli lepšímu pracovnímu uplatnění. Ač se po válce většina indiánů vrátila zpátky do rezervací, návyky, které získali mimo ně, jim již zůstaly. Způsob života a obživy se stal  fyzicky méně náročný. Stále se sice jedná o zemědělskou komunitu, která svá pole změnila na pomerančovníkové sady a olivové plantáže, fyzická aktivita vlivem mechanizace zemědělství poklesla. Procesu, kdy byli Pima indiáni nuceni přizpůsobit se životnímu stylu nepůvodního obyvatelstva, se říká „westernization“. Již na konci čtyřicátých a v padesátých letech 20. století se začínají objevovat první statistiky poukazující na zvýšený výskyt obezity a diabetu. Významnou měrou přispěla i konzumace potravin s tzv. vysokým glykemickým indexem - potravin, jejichž konzumace vede ke zvýšení hladiny krevní glukózy, přitom tato potravina nemusí glukózu nezbytně obsahovat, ale stačí, že metabolickou přeměnou vznikne glukóza dostatečně rychle a ve velkém množství. Patří sem různé cukrovinky, slazené nápoje, pečivo z bílé mouky. Vysoký glykemický index má obvykle také strava z rychlých občerstvení.

Varování i pro Čechy

Závěry získané ze studia indiánských kmenů jsou varovné i pro českou populaci, kde právě životní styl stojí za zvyšujícím se výskytem diabetu. Například na území České republiky bylo v roce 1975 evidováno 2,3 % diabetiků v celkové populaci. Původně převažoval první typ diabetu. V současnosti je již v České republice 8,5 % diabetiků s převažujícím druhým typem. Data jasně poukazují na závažnost problému pro Českou republiku. Mnohá doporučení týkající se životního stylu ve vztahu k diabetu vycházejí z mezinárodních zkušeností získaných mimo jiné i na studiu zmíněné indiánské populace.

Studie se dělají již 50 let

V 60. letech začaly první dlouhodobé studie, kterých se dobrovolně účastnila většina obyvatel Pima starších 5 let. Právě výsledky těchto výzkumů položily základní kámen poznání metabolických onemocnění. V roce 1961 provedl Národní institut pro artritidu, diabetes, trávení a nemoci ledvin (NIDDKD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; USA) výzkum revmatoidní artritidy v populaci indiánů Pima (Arizona) a Blackfeet (Montana) a zjistil extrémně vysoký výskyt diabetu v populaci Pima indiánů.

Co je to diabetes mellitus?

Diabetes mellitus - česky cukrovka či úplavice cukrová. Na základě výše popisovaných výzkumů rozlišujeme dva základní typy: na inzulínu závislý a na inzulínu nezávislý diabetes. V prvním případě se jedná o autoimunitní onemocnění, kdy buňky imunitního systému napadají β buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu, které jsou zodpovědné za produkci inzulínu. Princip nemoci popsali již v druhé polovině 19. století Joseph von Mering a Oskar Minkowski. Dnes víme, že postupným poškozováním ubývá počet buněk Langerhansových ostrůvků, až je jejich počet tak malý, že je inzulín produkován v minimální nebo žádné míře. Inzulín je hormon peptidické povahy, který je zodpovědný za vstup glukózy do buněk svalů, srdce a tukové tkáně. Na tomto procesu se podílí transportér přenášející glukózu typu 4 (tzv. GLUT4), který po interakci s inzulínem umožňuje přestup glukózy přes plazmatickou membránu buněk do jejich cytoplazmy. Je-li v krevním řečišti nedostatek inzulínu, GLUT4 neumožňuje přestup glukózy do buněk výše zmíněných orgánů a glukóza se kumuluje v krvi. Buňky vyživovaných orgánů proto trpí nedostatkem glukózy, nemají energii pro svůj metabolizmus, zatímco v krvi je glukózy nadbytek, krev se zahušťuje a dochází k poruchám oběhu. Hovoříme-li o diabetu nezávislém na inzulínu, neznamená to, že tento diabetes nevzniká v návaznosti na inzulín. Pouze není primární poruchou destrukce buněk produkujících inzulín, ale necitlivost tkání k inzulínu (vlivem snížení počtu GLUT4 na povrchu buněk nebo nedostatečnou silou interakce mezi GLUT4 a inzulínem), který je přítomen v krevním oběhu. Tato porucha se nazývá inzulínová rezistence. Dochází k ní na základě dlouhodobého zvýšeného přísunu cukrů a tuků v dietě pacienta, nezdravým životním stylem nebo na základě genetických predispozic. Stručné porovnání obou  typů diabetů je v tabulce:

Porovnání diabetu mellitu 1. a 2. typu

Jaké faktory ovlivňují vznik diabetu mellitu nezávislého na inzulínu (NIDDM)?

Než vědci začali zkoumat vliv nadměrného příjmu sacharidů na rozvoj diabetu mellitu nezávislého na inzulínu (NIDDM) a obezity na indiánech Pima, neexistovalo mnoho poznatků o této problematice. V roce 1982 začala řada dlouhodobých studií, které měly za úkol zdokumentovat metabolické jevy  vedoucí k rozvoji NIDDM. Právě díky studiu Pima indiánů byl zjištěn vliv tělesné hmotnosti, hladiny inzulínu a krevního tlaku na rozvoj NIDDM. Studium korelace tělesné hmotnosti a rozvoje NIDDM prokázal, že 80 % zkoumaných subjektů, které byly postiženy diabetem, mělo nadváhu. Dlouhodobé pozorování 24 těchto indiánů vedlo k závěru, že poškozená glukózová tolerance se u zkoumaných subjektů rozvíjela kvůli zvyšující se tělesné hmotnosti, zhoršující se inzulínové rezistenci a zvyšující se hladině plazmatického inzulínu. Tento jev byl rovněž provázen zvýšenou syntézou glukózy v játrech. Výzkumem vlivu hypo- a hyperinzulínémie na rozvoj jednotlivých druhů diabetu bylo stanoveno, že hyperinzulínémie patří mezi jeden z mnoha rizikových faktorů rozvoje NIDDM. Dr. Knowler a jeho kolegové z NIDDKD potvrdili výskyt vysokého krevního tlaku jako důsledku rozvoje NIDDM, který je dále zodpovědný za vznik diabetické nefropatie, neuropatie a retinopatie, a doporučili snížení krevního tlaku jako doprovodnou léčbu diabetu kvůli zamezení vzniku komplikací.

Jakou roli hraje genetika?

Vzhledem k faktu, že obezita i diabetes postihují v různém procentu obyvatele rozdílných etnik, která žijí ve stejném prostředí, vyvstala otázka, zda mají genetický podklad. U Pima indiánů bylo zjištěno, že se NIDDM stejně jako obezita a inzulínová rezistence vyskytuje vždy u více členů jedné rodiny a většinou se vyskytuje u obou jednovaječných dvojčat, na rozdíl od dvojčat dvouvaječných. Závěr o genetické predispozici je tedy nasnadě. Základním cílem navazujícího výzkumu poté bylo zjistit, jak může změna genetického kódu za určitých okolností ovlivnit rozvoj těchto onemocnění. Vyvstala zásadní otázka: které geny se podílejí na kódování enzymů, jejichž nadbytek, nebo naopak nedostatek může zvyšovat riziko rozvoje těchto metabolických onemocnění? V první řadě bylo důležité zjistit, které geny se podílejí na metabolizmu sacharidů, tuků a proteinů a které z nich mají přímou souvislost se vznikem metabolických onemocnění. Od poloviny 80. let prostudovali vědci z NIDDKD v čele s doktory Bennettem, Knowlerem, Pettittem a Bogardusem, hlavními autory výzkumu, přes 90 % populace rezervace a podrobně poznali nejen celé rodiny, ale i jejich genetický kód. Během 10 let výzkumu byla prozkoumána DNA 300 dobrovolníků, u kterých nebyl zjištěn výskyt diabetu, avšak u řady zkoumaných subjektů se v průběhu výzkumu diabetes rozvinul, což bylo pro výzkum závislosti vzniku NIDDM na genetických predispozicích klíčové.

Které klíčové geny jsou spojeny s rozvojem NIDDM?

Dr. Bogardus a jeho kolegové v roce 1993 spojili gen FABP2 s inzulínovou rezistencí. Tento gen je zodpovědný za vznik střevního proteinu FABP (z anglického Fatty Acid Binding Protein - protein vázající mastné kyseliny), který se podílí na vstřebávání, metabolizmu a transportu mastných kyselin a objevuje se pouze v enterocytech (buňkách střevní sliznice). Zjistili, že u tohoto proteinu mohou různé varianty genu zvyšovat náchylnost k rozvoji inzulínové rezistence (1).

Další gen, který díky Pima indiánům vědci propojili s raným výskytem NIDDM, je ACAD10. Gen ACAD10 kóduje enzym Acyl-koenzym A dehydrogenázu, který se podílí na β oxidaci mastných kyselin a má důležitou úlohu při vzniku inzulínové rezistence a NIDDM. Byla zjištěna spojitost polymorfizmů tohoto genu, které se vyskytují právě u amerických indiánů, se sníženou oxidací mastných kyselin, zvýšenou velikostí podkožních adipocytů (tukových buněk) a inzulínovou rezistencí (2).

Rovněž varianty genu SIRT1 byly zkoumány pro jeho možnou souvislost s obezitou a NIDDM. Tento gen je zodpovědný za produkci proteinu sirtuinu, enzymu, který se významně podílí na regulaci sacharidového a lipidového metabolizmu, konkrétně na zvýšení glukoneogeneze a snížení glykolýzy v játrech, zvýšení sekrece inzulínu v pankreatu, snížení tvorby nového tuku v tukové tkáni, zvýšení mitochondriální aktivity včetně oxidace mastných kyselin a na citlivosti kosterních svalů k inzulínu. Výzkum ukázal, že varianty genu SIRT1 jsou zodpovědné za sníženou sekreci inzulínu a za zvýšenou náchylnost k rozvoji NIDDM. Z výsledků dále vyplývá, že přítomnost genu SIRT1 koreluje s hodnotou BMI, avšak nebylo zjištěno, zda je příčinou, či důsledkem obezity (3, 4).

I další geny, mezi něž patří např. geny DIO2, MBL2, PCLO, FTO, CDKAL1, HHEX atd., byly spojeny se zvýšeným výskytem NIDDM, obezity a inzulínové rezistence u jejich nositelů a předpokládá se, že řada dalších stále ještě nebyla objevena (5, 6, 7, 8).

Víme dnes o NIDDM opravdu všechno?

Přestože výzkum trval několik desetiletí, přímého viníka rozvoje diabetu, obezity a dalších metabolických onemocnění se objevit nepodařilo. Skutečně je to vina pouze odlišných variant výše zmíněných a dalších genů? Do jaké míry přispívá k rozvoji těchto nemocí kromě genetiky i vliv prostředí? A proč právě u nekavkazské populace došlo k rozvoji tolika genetických odlišností? Otázky stále víří hlavami vědců a nedávají jim jinou možnost, než pokračovat ve výzkumech. Možná jednou budeme moci uspokojivě určit přesnou patogenezi vzniku NIDDM bez jakýchkoli spekulací a vysvětlit i mechanizmus, jak se populace zdravých drobných indiánských zemědělců přeměnila na populaci nemocnou. V současné době používáme pro onemocnění, u nichž se nezná přesná etiologie, ale předpokládá se kombinace genetických faktorů a vlivu prostředí, termín civilizační onemocnění. Jednoduché shrnutí dějů vedoucích k NIDDM je zobrazené na obrázku.

Základní informace o indiánech Pima

Zdroje:

1. Bogardus C. Diabetes Care (1993) 16: 228–231.
2. Bian L., Hanson R. L., Muller Y. L., Ma L., Kobes S., Knowler W. C., Bogardus C., a Baier L. J. Diabetologia (2010) 53: 1349–1353.
3. Dong Y., Guo T., Traurig M., Mason C. C., Kobes S. Perez J., Knowler W. C., Bogardus C., Hanson R. L., a Baier L. J. MolecularGenetics and Metabolism (2011) 104: 661–665.
4. Yang J., Wang N., Zhu Y., a Feng P. ArchivesofMedicalResearch (2011) 42: 354–360.
5. Nair S., Miller Y. L., Ortega E., Kobes S., Bogardus C., a Baier L. J. Thyroid (2012) 22: 80–87.
6. Miller Y. L.,Hanson R. L.,BianL.,Mack J., Shi X., Pakyz R., Shuldiner A. R., Knowler W. C., Bogardus C., a Baier L. J. Diabetes (2010) 59: 2080–2085.
7. Ma L., Hanson R. L.,Que L. N., Guo Y., Kobes S., Bogardus C., a Baier L. J. Diabetes (2008) 57: 3156–3160.
8. Rong R., Hanson R. L., Ortiz D., Wiedrich C., Kobse S., Knowler W. C., Bogardus C., a Baier L. J. Diabetes (2009) 58: 478–488.

Mgr. Pavla Martinková, prof. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D., DSc., Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany v Brně