Neviditelný protein udržuje rakovinu na uzdě

Vědci a spolupracovníci Evropské laboratoře pro mikrobiální výzkum v Hamburku odhalili, jak nestrukturovaný protein zachycuje molekuly podporující rakovinu. Protein, v podstatě neviditelný pro techniky strukturní biologie, deaktivuje protein podporující rakovinu tím, že jeho molekuly nalepí do jakéhosi zásobníku. Údaje z lidských rakovinných buněčných linií a vzorků rakoviny od různorodé kohorty pacientů podporují zjištění o roli tohoto mechanismu v progresi rakoviny. Studie se většinou zaměřila na rakovinu prostaty, druhou nejčastější rakovinu u mužů. Vědci však očekávají, že stejný mechanismus může hrát roli i u jiných typů rakoviny.

Každou sekundu našeho života buňky v našem těle rostou a dělí se, aby zajistily, že zůstaneme zdraví. Tento proces má však temnou stránku: pokud se buněčný růst a dělení stanou nadměrnými, může to způsobit rakovinu. Pro udržení bezpečné rovnováhy jsou naše buňky vybaveny několika molekulárními mechanismy, které jejich vlastní růst a dělení omezují.

 EMBL Hamburg's Wilmanns Group ve spolupráci s výzkumnými skupinami z Centra experimentální medicíny Ústavu nádorové biologie a Kliniky Martini při Univerzitním lékařském centru Hamburg-Eppendorf (UKE) , a Leibnizova institutu pro stárnutí - Institut Fritze Lipmanna, odhalil nový mechanismus, jehož prostřednictvím buňky působí proti jednomu z hlavních proteinů podporujících rakovinu naskládáním a fixací jeho molekul na jedno místo. Zjištění vrhají světlo na to, jak rakovina prostaty postupuje od léčitelných stádií k agresivním stádiím odolným vůči léčbě.

 Padouch a hrdina

Jejich objev, stejně jako dobrý román, má padoucha a hrdinu. Padouchem je v tomto příběhu skupina proteinů, nazývaných CtBP (C-terminální vazebné proteiny), které regulují aktivitu několika genů zapojených do buněčného růstu a dělení. V různých studiích bylo prokázáno, že CtBP se podílejí na podpoře rozvoje rakoviny. Ale přichází hrdina: protein RAI2 (Retinoic Acid-Induced 2). RAI2 byl objeven teprve nedávno, a přestože je v buňce přítomen jen v malých množstvích, ukázalo se, že hraje roli v prevenci metastáz rakoviny. Doposud však nebylo jasné, jak toho dosahuje.

 Vědci zjistili, že RAI2 má pozoruhodnou schopnost zmocnit se molekul CtBP a skládat je dohromady v procesu zvaném polymerizace. Hromadící se molekuly CtBP tvoří prodloužené agregáty v rakovinných buněčných liniích. CtBP, padouch, uvězněný a naskládaný díky RAI2 na hromadě, se stává neaktivním.

 “Polymerizace se stala nově vznikající oblastí zájmu v biologických vědách, ale pokud je nám známo, nebyla dosud popsána v kontextu zasahování do progrese rakoviny,” řekl Matthias Wilmanns, vedoucí skupiny v EMBL Hamburg. “Objev nového mechanismu silné cílové inhibice by mohl otevřít nové směry protirakovinné terapie, jako je vývoj malých molekul s potenciální cílovou polymerací. ”

Hrdina je neviditelný 

Pro strukturální biology, jako je Wilmanns Group, je RAI2, hrdina, v podstatě neviditelný.  Zatímco většina proteinů se, stejně jako origami, skládá do 3D struktur, RAI2 spíše připomíná pružný pás, který neustále mění tvar. Zachycení takového kolísavého proteinu ve vysokém rozlišení je u aktuálně dostupných technik strukturní biologie nemožné. “Mohli bychom to přirovnat k pokusu vyfotografovat pohybující se objekt v noci - dostanete jen rozmazaný obrázek", řekl Wilmanns.

 Jediné části RAI2, které bylo možné vizualizovat v molekulárním modelu, byly části, které se nepohybovaly, lepicí fragmenty, kterými RAI2 váže CtBP. Každá molekula RAI2 má dva takové fragmenty (na obrázcích zobrazené oranžově), což jí umožňuje, podobně jako lepicí pásce, slepit dvě molekuly CtBP dohromady.

S proteiny pohyblivými jako je RAI2, je náročné pracovat, takže tento projekt vyžadoval spoustu tvrdé práce, soustředění, odhodlání a postoj "nikdy se nevzdat". RAI2 je skutečný černý kůň: stejně jako ostatní nestrukturované proteiny je docela nedostatečně prozkoumán. Ale má skutečný potenciál pro inaktivaci proteinů podporujících rakovinu.

 Vratný protein u rakoviny prostaty

 Aby se ověřilo, zda nový mechanismus hraje roli u lidské rakoviny, vědci analyzovali kromě rakovinných buněčných linií i vzorky rakoviny z různorodé kohorty více než 100 pacientů Univerzitního centra pro rakovinu v Hamburku a Kliniky Martini. Zaměřili se na rakovinu prostaty, druhý nejčastější typ rakoviny u mužů a třetí hlavní příčinu úmrtí souvisejících s rakovinou.

 V průběhu terapie se u rakoviny prostaty může vyvinout rezistence na léčbu, což má za následek velmi špatnou prognózu pro pacienty. Zatím však není zcela pochopeno, proč se některé formy rakoviny prostaty vyvíjejí do určitých vysoce agresivních podtypů a jiné ne. RAI2 by zde mohl hrát klíčovou roli.

 Jak v nádorových buněčných liniích, tak ve vzorcích od pacientů vědci viděli, že hladiny RAI2 byly u závažnějších a na léčbu rezistentních typů rakoviny prostaty silně sníženy. V analýzách in vitro viděli, že ztráta RAI2 podporuje buněčné procesy, které mohou vést k rezistenci vůči určitým typům léčby.

 “I když ještě nejsme schopni tento výsledek terapeuticky použít, je to rozhodující krok k lepšímu pochopení toho, jak se vyvíjí velmi agresivní podtyp rakoviny prostaty", řekla Gunhild von Amsberg, Profesorka uroonkologie Univerzitního centra pro rakovinu Hamburg a Martini Clinic. “Dalším důležitým krokem bude předání našich zjištění na kliniku k identifikaci pacientů, kteří mohou být v rané fázi ohroženi.” 

 Zdroje:

 https://www.embl.org/news/science-technology/invisible-protein-keeps-cancer-at-bay/

Goradia Werner S., a kol. Hlavní inaktivace korepresoru prostřednictvím multivalentní polymerace indukované SLiM zprostředkované supresorem onkogenu RAI2. Nature Communication, zveřejněno 19. června 2024.
DOI: 10.1038/s41467-024-49488-3

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49488-3

 https://www.embl.org/news/science/bringing-research-on-disordered-proteins-to-order/