Pod svým původním jménem Jiří Černý-Niger studoval na pražské univerzitě, kde roku 1535 složil bakalářské zkoušky. Vydal se pak na zkušenou do ciziny a setrval tam bezmála sedm let. Velký dojem v něm zanechal Filip Melachton, originální teolog a profesor řečtiny na univerzitě ve Wittenbergu. Podle jeho přízviska Melantrich (Černovlásek) si změnil jméno a uvažoval dokonce o studiu teologie. Pak ho však v Norimberku zaujalo knihtiskařské řemeslo. První zkušenosti získal ve slavné Frobeniově tiskárně v Basileji, po návratu domů u tiskaře Güntera v Prostějově a nakonec v pražské tiskárně Bartoloměje Netolického. Tu pak v roce 1552 převzal, přestěhoval z Malé Strany na Staré Město a vybudoval z ní nejvýznamnější český tiskařský a – jak bylo tehdy obvyklé – i nakladatelský podnik.

Bible „melantriška“
Ještě jako Netolického společník prosadil roku 1549 vydání české Bible a vydal ji pak ještě sedmkrát. Stala se tak populární, že se jí běžně říkalo „melantriška“. Melantrich spolupracoval s celou řadou vzdělanců, zejména profesorů pražské univerzity. Během svého působení vydal na 200 tisků náboženské, ale zejména naučné literatury. Vydával knihy v češtině, němčině, latině i řečtině. Mezi nejznámější patří Koldínova Práva městská, především však bohatě ilustrovaný Mattioliho Herbář, do češtiny přeložený Tadeášem Hájkem z Hájku. Vedle těchto tiskařských „klenotů“, univerzitních tisků, učebnic či úředních spisů se však nevyhýbal ani „lidové četbě“. Tiskárna musela vydělávat, a tak v jeho produkci nalezneme i knížečky o lazebnici Zuzaně, Bruncvíkovi, Eulenšpíglovi, kalendáře, snáře a dokonce i knížky, které bychom dnes označili jako horory ba dokonce i kreslené příběhy, jakési předchůdce dnešních komixů.

Melantrichova životní dráha byla velmi úspěšná. Pořídil si v Sirkové ulici na Starém Městě pražském dům (dnes už bohužel neexistující), kde ve druhém patře pod půdou zřídil tiskárnu, po celém domě byly různé kotce a sklady knih či tiskařského materiálu. Rozsáhlé sklepení skrývalo sudy s vínem, s kterým obchodoval a v jednom traktu domu dokonce rozléval ve výčepu. Stal se měšťanem a konšelem Starého Města, roku 1577 získal erb a přídomek z Aventina, pravděpodobně podle stejnojmenného pahorku v antickém Římě, kde byla otevřena první veřejná „knihovna“. Krátce před tím, roku 1576, si vzal za společníka svého zetě Daniela Adama z Veleslavína, který po Melantrichově smrti převzal nejen tiskárnu a nakladatelství, ale i pomyslnou pochodeň české vzdělanosti, jazyka a národního cítění. Přestože se dnes toto období české literatury označuje jako doba Veleslavínská, je nutno uznat, že onu pochodeň zapálil právě Melantrich.